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２０２４年第四季度，多款備受矚目的創(chuàng)新療法將迎來ＦＤＡ的審批節(jié)點，可能為多個難治疾病帶來突破性的治療選擇。這些療法涵蓋了從罕見遺傳病到腫瘤和內(nèi)分泌疾病的廣泛領(lǐng)域，每一種都有望為患者提供顯著的健康改善。
這些藥物的批準(zhǔn)，不僅對相關(guān)疾病的治療方法可能帶來深遠(yuǎn)影響，也體現(xiàn)了現(xiàn)代藥物研發(fā)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、基因治療和靶向療法等領(lǐng)域的進(jìn)步。
隨著這些創(chuàng)新藥物的上市決定進(jìn)入最后審批階段，患者、醫(yī)療從業(yè)者以及整個行業(yè)都對未來幾個月的進(jìn)展充滿期待。每一項決定都代表著一個新的里程碑，預(yù)示著醫(yī)學(xué)的未來可能更加個性化和精準(zhǔn)化。這些即將做出的審批決定，也將為行業(yè)提供關(guān)鍵的催化劑，推動未來更多創(chuàng)新療法的研發(fā)和應(yīng)用。
０１、Ｕｐｓｔａｚａ
研發(fā)企業(yè)：ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
模態(tài)：基因療法
適應(yīng)癥：ＡＡＤＣ缺乏癥
ＰＤＵＦＡ日期：２０２４年１１月１３日
獲批意義：首款ＦＤＡ批準(zhǔn)的ＡＡＤＣ缺乏癥藥物
Ｅｌａｄｏｃａｇｅｎｅ ｅｘｕｐａｒｖｏｖｅｃ（Ｕｐｓｔａｚａ，艾哌依卡基）是一種基于腺相關(guān)病毒２型（ＡＡＶ２）的基因治療藥物，能夠表達(dá)人體芳香族Ｌ－氨基酸脫羧酶（ＡＡＤＣ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｌ－ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ），用于治療ＡＡＤＣ缺乏癥。
ＡＡＤＣ缺乏癥是一種致命且罕見的遺傳性疾病，導(dǎo)致兒童患者出現(xiàn)嚴(yán)重的功能障礙。ＡＡＤＣ缺乏癥通常會在嬰兒出生后的頭幾個月導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾和痛苦，影響生活的各個方面，包括身體、精神和行為。患有ＡＡＤＣ缺乏癥的兒童可能誘發(fā)癲癇樣眼球旋轉(zhuǎn)危象發(fā)作，導(dǎo)致眼睛在頭部向上翻滾、頻繁嘔吐、行為問題和睡眠困難。受影響兒童的生命受到嚴(yán)重影響及縮短。
ＡＡＤＣ缺乏癥患者的多巴脫羧酶（ＤＤＣ）基因發(fā)生突變，導(dǎo)致ＡＡＤＣ酶的缺乏。ＤＤＣ基因編碼ＡＡＤＣ酶，ＡＡＤＣ酶負(fù)責(zé)將Ｌ－３，４－二羥基苯丙氨酸（Ｌ－ＤＯＰＡ）轉(zhuǎn)化為多巴胺（圖１），并將５－羥色氨酸轉(zhuǎn)化為血清素。然而，ＡＡＤＣ缺乏癥患者體內(nèi)的突變會導(dǎo)致ＡＡＤＣ酶活性的減少或缺失，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)水平的下降，并導(dǎo)致無法達(dá)到發(fā)育里程碑。
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圖１． ＡＤＤＣ催化的３，４－二羥基苯丙氨酸脫羧產(chǎn)生多巴胺的化學(xué)過程
Ｅｌａｄｏｃａｇｅｎｅ ｅｘｕｐａｒｖｏｖｅｃ通過直接腦部輸注至ＡＡＤＣ缺乏癥患者的大腦（殼核）中，促進(jìn)ＡＡＤＣ酶的生成并增加多巴胺水平。使用ｅｌａｄｏｃａｇｅｎｅ ｅｘｕｐａｒｖｏｖｅｃ可以改善ＡＡＤＣ缺乏癥患者的運動功能發(fā)育。
在臨床試驗中，接受Ｕｐｓｔａｚａ治療的ＡＡＤＣ患兒表現(xiàn)出此前未見的運動功能和認(rèn)知技能進(jìn)展，如抬頭、坐立或站立以及交流能力，這些改善可持續(xù)長達(dá)十年。在三項臨床試驗中，所有患兒的運動發(fā)育在治療后早至三個月內(nèi)均有改善。Ｅｌａｄｏｃａｇｅｎｅ ｅｘｕｐａｒｖｏｖｅｃ于２０２２年７月獲得了ＥＭＡ的批準(zhǔn)。在此基因療法獲批之前，ＡＡＤＣ缺乏癥患者的治療選擇非常有限，主要是通過增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，抑制單胺氧化酶（ＭＡＯ）以減少神經(jīng)遞質(zhì)的分解代謝，以及緩解癥狀。
ＦＤＡ尚未批準(zhǔn)任何ＡＡＤＣ缺乏癥的治療方案，Ｕｐｓｔａｚａ有望成為美國首個該病癥的治療方法。作為一次性治療，Ｕｐｓｔａｚａ有潛力提供持久的療效，減少持續(xù)性癥狀治療和干預(yù)的需求。ＦＤＡ已對其ＢＬＡ授予優(yōu)先審查資格，并指定２０２４年１１月１３日為ＰＤＵＦＡ日期。
０２、Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ
研發(fā)企業(yè)：Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
模態(tài)：單抗
適應(yīng)癥：膽道癌
ＰＤＵＦＡ日期：２０２４年１１月２９日
獲批意義：首款專門針對膽道癌的ＨＥＲ２靶向療法
Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ正尋求ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ在美國的批準(zhǔn)，用于治療既往接受過治療的、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ＨＥＲ２陽性膽道癌（ＢＴＣ）。ＢＴＣ包括膽囊癌和肝內(nèi)膽管癌，占全球成人癌癥的不到１％，且預(yù)后通常較差。人類表皮生長因子受體２（ＨＥＲ２）是其他癌癥抗腫瘤治療的成熟靶點。在美國、歐洲和日本，每年約有 １２０００人被診斷出患有ＨＥＲ２＋ＢＴＣ。
Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ是一種雙特異性ＨＥＲ２靶向雙特異性抗體，靶向ＨＥＲ２蛋白的兩個不同表位（雙表位靶向），該蛋白在某些癌細(xì)胞表面過度表達(dá)。這種獨特的設(shè)計和增強(qiáng)的結(jié)合可產(chǎn)生多種作用機(jī)制，包括雙重ＨＥＲ２信號阻斷、從細(xì)胞表面去除ＨＥＲ２蛋白以及免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，從而促進(jìn)患者的抗腫瘤活性。
在關(guān)鍵的ＩＩｂ期ＨＥＲＩＺＯＮ－ＢＴＣ－０１試驗中，ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ取得了令人印象深刻的成果，達(dá)到了主要臨床終點，其客觀緩解率為４１．３％。Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ治療的中位總生存期為１５．５個月。歷史數(shù)據(jù)顯示，標(biāo)準(zhǔn)化療在二線晚期膽道癌患者中的總生存期為６至９個月，因此急需能夠改善生存期的靶向療法。
雖然，目前已有針對ＦＧＦＲ２基因或ＩＤＨ１基因突變的膽道癌二線患者的靶向療法獲批，但尚無針對ＨＥＲ２過表達(dá)患者的靶向療法。如果獲批，ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ將成為首個專門針對膽道癌的ＨＥＲ２靶向療法。
Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ由Ｊａｚｚ和百濟(jì)神州根據(jù)Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓ的許可協(xié)議開發(fā)，Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓ是ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ的首家開發(fā)者。ＦＤＡ已授予ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ突破性療法認(rèn)定，并授予 ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ兩項快速通道認(rèn)定：一項作為難治性ＢＴＣ的單一藥物，另一項與標(biāo)準(zhǔn)治療化療聯(lián)合用于１Ｌ胃食管腺癌 （ＧＥＡ）。
此外，ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ還獲得ＦＤＡ授予的治療ＢＴＣ和ＧＥＡ的孤兒藥認(rèn)定，以及ＥＭＡ授予的治療ＢＴＣ和胃癌的孤兒藥認(rèn)定。Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ還獲得了國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（ＣＤＥ）授予的突破性療法認(rèn)定。ＦＤＡ已授予ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ的ＢＬＡ優(yōu)先審查資格，ＰＤＵＦＡ日期為２０２４年１１月２９日。
０３、Ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ
研發(fā)企業(yè)：Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
模態(tài)：小分子
適應(yīng)癥：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（ＣＡＨ）
ＰＤＵＦＡ日期：２０２４年１２月２９／３０日
獲批意義：首款ＣＡＨ的非糖皮質(zhì)激素療法
Ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ是一種口服選擇性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子１型受體（ＣＲＦ１受體）拮抗劑，由Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司開發(fā)，用于治療經(jīng)典的２１－羥化酶缺乏導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（ＣＡＨ）。
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是一種罕見的遺傳疾病，會導(dǎo)致酶缺乏，從而改變腎上腺激素的產(chǎn)生，而腎上腺激素是生命所必需的。大約９５％的ＣＡＨ病例是由突變引起的，該突變導(dǎo)致２１－羥化酶 （２１－ＯＨＤ） 缺乏。這種酶的嚴(yán)重缺乏會導(dǎo)致腎上腺無法產(chǎn)生皮質(zhì)醇，大約７５％的病例無法產(chǎn)生醛固酮。如果不及時治療，ＣＡＨ會導(dǎo)致鹽流失、脫水甚至死亡。
Ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ是一種口服選擇性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子１型受體 （ＣＲＦ１） 拮抗劑，通過不依賴糖皮質(zhì)激素的機(jī)制減少和控制過量的促腎上腺皮質(zhì)激素 （ＡＣＴＨ） 和腎上腺雄激素，用于治療因２１－羥化酶缺乏引起的ＣＡＨ。
成人ＩＩＩ期數(shù)據(jù)表明，ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ治療在第２４周時顯著減少糖皮質(zhì)激素劑量，同時維持雄烯二酮水平控制。在２至１７歲兒童中，ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ治療在第４周時顯著降低雄烯二酮水平。
Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ已提交了ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ膠囊劑型和口服劑型的ＮＤＡ申請，用于治療兒童、青少年和成人的ＣＡＨ。ＦＤＡ已對兩項ＮＤＡ授予優(yōu)先審查資格，ＰＤＵＦＡ日期分別為２０２４年１２月２９日和２０２４年１２月３０日。目前，ＦＤＡ尚未批準(zhǔn)任何用于ＣＡＨ的非糖皮質(zhì)激素治療方法。如果獲批，ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ將成為７０年來首個治療ＣＡＨ的新藥。
參考文獻(xiàn)：
１．ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ ＦＤＡ Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒｉｏｒｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ＢＬＡ ｆｏｒ Ｕｐｓｔａｚａ?． ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ． １４． ０５． ２０２４．
２．Ｚａｎｉｄａｔａｍａｂ Ｇｒａｎｔｅｄ Ｐｒｉｏｒｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ＨＥＲ２－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｃａｎｃｅｒ． Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ． ２９． ０５． ２０２４．
３．Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｕ．Ｓ． ＦＤＡ Ａｃｃｅｐｔｓ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｇｒａｎｔｓ Ｐｒｉｏｒｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ ｆｏｒ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ａｎｄ Ａｄｕｌｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＡＨ． ＰＲ Ｎｅｗｓｗｉｒｅ． ０１． ０７． ２０２４．
（文章來源于健康界）
